5月初1日，明陝西三邊總督：孫傳庭，在西安府內假借召集衆將們會議，在會上突然間就逮捕了明援剿總兵：賀人龍，並開始宣佈旨意道“奉天承運皇帝，詔曰；賀人龍身爲總兵，於夔州府開縣率部譁歸，致使剿賊之事功虧一簣！其後又在開封府項城縣及襄城縣兩次戰役中，抗旨不尊拒不出兵，罪責深重、國法難容，當斬立決，欽此。”
在處決了賀人龍之後，明陝西三邊總督就提拔其部下明援剿副總兵：高傑，接替賀人龍的位置。
5月11日，流寇革左五營等部繼續攻陷南直隸廬州府無爲州，軍民們多數投河自盡，待流寇撤兵之際明潁州左參將：李栩，出兵大破流寇：左金王（賀錦）於鳳陽行都督府壽州。
之後革左五營就進犯鳳陽行都督府潁州報仇，而明潁州左參將得知後，分兵埋伏在城東南二十里，在以騎兵迎敵交戰於城南樊家店，伏兵繞到流寇們身後，大肆斬殺流寇一千人。
5月22日，深知明軍習性的闖王，在對峙期間完成了圍殲明平賊將軍：左良玉，部主力明軍的計劃，他的一些騎兵部隊已經在明軍偵察兵的觸及範圍之外，建立了新的埋伏陣地。
不少人還在南下的官道上，挖掘了隱蔽的壕溝陷阱，在一個月的時間內，類似的工程規模達到了百里之遙。
而兩眼緊盯着朱仙鎮的明軍，卻對此渾然不覺，主要將領每天還要爲爭吵而耗費大量精力，直到闖軍的圍困工事完成，明軍將領們才發現自己的補給線出了問題？
6月初8日，革左五營入廬州府六安州、英山縣、霍山縣，一帶林中避暑。
涼快時就出動，打得明軍們非常不安，不知道何時流寇會出現？
這讓朝廷大怒，下詔逮捕了明安慶府兼廬州府巡撫：鄭二陽、明鳳陽行都督府總督：高鬥光，入京，改調明廬州府總督：馬士英，提督鳳陽行都督府軍務。
7月初3日，經驗最豐富的明平賊將軍：左良玉，已經斷定無法攻克開封府祥符縣朱仙鎮了，但明兵部尚書兼五司總督：丁啓睿，卻還依舊不信，還下令明軍出戰。
使得明平賊將軍決定違抗軍令，在不通知其他部隊的情況下，趁夜率領湖廣都指揮使司明軍主力，突然間拔營南撤去開封府尉氏縣。
但如此大規模的躁動，很難不引起敵我雙方的注意，在左家軍旁邊紮營的其餘三路明軍們，與明五司總督：丁啓睿，發現情況後，也以更快的速度開始逃跑。
闖軍們則順勢集合軍隊發起獵殺，其中左家軍部明軍，是被闖軍重點圍攻的對象，因爲閒雜人員和騾馬輜重太多，因此左家軍在撤退中顯得異常混亂。
當闖軍騎兵放箭衝殺到時，還處於前進隊列中的左家軍便瞬間崩潰了，大量輜重被擁擠在道路上引起大規模的堵塞。
而追兵的馬踏、刀砍和流寇增援步兵的趕到，讓完全失去秩序的明軍們，徹底陷入到被屠殺的境地！
當然明平賊將軍：左良玉，也顧不得衆多弟兄們的死活了，他獨自率領精銳的騎兵突圍，但他們很快又發現自己陷入了，衆多闖軍暗藏的壕溝工事之中。
類似的戰術運用，幾乎不見於傳統的中原兵學記載，本身就是靠帶頭衝鋒來晉升的明軍將領，更不可能知道如何應對此舉。
不過好在明平賊將軍是幸運的，闖王：李自成，臨時組建的難民軍隊，並不是擁有軍事才華以及作戰素質的正統軍，他們沿着沙河洧水挖掘的壕溝內側，雖說封鎖了數量衆多的明軍部隊。
但也讓闖軍作戰精銳的主力過不去，只能分頭追擊中，唯有少量毫無作戰經驗的難民新兵與闖軍在追殺左家軍。
不少左家軍在發現自己逃生無望後，很識趣的選擇投靠闖王。
面對這些左家軍的甄別與重新組織，也消耗了追擊中闖軍們的不少兵力。
最後闖軍以7千匹騾馬、軍械火器不計其數，以及車隊所承載的補給品和銀兩爲戰利品，放棄了繼續追擊明平賊將軍，決定撤兵復圍開封府，史稱「朱仙鎮之戰」明軍大敗！
這時闖王還率領諸將連營5百里，繼續乘勝追擊進攻河南承宣布政使司汝寧府，明兵部尚書兼五司總督：丁啓睿，正好率部逃奔至此。
在聽聞流寇追擊過來時，他連忙組織軍隊聯合汝寧守禦千戶所明軍一起抗擊流寇。
卻不料闖軍們運來了劫掠到的火器與火炮，在明降軍的指導下，用威遠炮炸死明大寧都指揮僉事：虎大威，讓其餘明軍們大亂被闖軍聚而殲之，投降者不在少數。
明汝寧府兵備道僉事：王世琮、明汝寧府知府：付汝，在作戰中堅持守土直到戰死，唯有明保定府總督：楊文嶽，提前逃走，致使汝寧府淪陷！
身在汝寧府藩地汝陽縣的明崇愍親王：朱由樻，以及弟弟明河陽郡王：朱由材、明崇愍親王世子：朱慈輝，均被闖軍俘虜。
闖王還改封崇親王殿下，爲「襄陽伯」。
但關鍵時刻這位藩王倒是挺有骨氣的，他說道“孤王雖敗！但依舊是大明親王，絕不受賊封賞，要殺要剮悉聽尊便！”
故此就被闖王下令拉出去崇親王府外，汝陽城街道上游街之後斬殺了，崇親王殿下一家人，僅有年僅10歲的二子：朱慈爚，在崇親王府儀衛司與崇親王府羣牧所的保護下一路南逃。
而明兵部尚書兼五司總督：丁啓睿，的敕書、尚方寶劍、印綬，等全部在逃跑時丟失！朝廷不再設官駐軍，當地百姓們或結寨自保，或降闖軍。
戰後明毅宗：朱由檢，以「朱仙鎮、汝寧府之敗」免去明保定府總督：楊文嶽，職位而總指揮明兵部尚書兼五司總督：丁啓睿，則被捕下獄。
又遇上南直隸安慶府安慶衛因剋扣糧食軍餉引起兵變！明安慶衛副總兵：廖應登，首先率領3千明軍與明安慶衛左參將：汪正國、明安慶衛遊擊將軍：李自春，各率1千明軍到處騷擾劫掠。
以至百姓們苦不堪言，不得已上奏官府祈求平定叛亂。
恰好明安慶府巡撫：徐世蔭，剛上任還沒到安慶府，就聽到明兵科左給事中：光時亨，出兵抓住了叛將：廖應登，斬首的捷報。
但其餘叛軍依舊發兵殺死明安慶衛指揮使：徐良寇，而明安慶府巡撫得知弟弟被殺的消息，他急忙從南直隸應天府趕到安慶府安慶衛與叛軍交戰。
在安慶府太湖縣叛軍：汪正國，領兵駐守桐城縣被明軍圍攻，叛軍們投降。
8月11日，流寇：老回回（馬守應）、革裡眼（賀一龍）、左金王（賀錦）連營進犯河南承宣布政使司汝寧府光山縣、羅山縣、信陽州，又進軍南下湖廣承宣布政使司黃州府麻城縣，與流寇：西營八大王（張獻忠）合軍。
同時明盡保鎮遊擊將軍：趙崇新，與流寇：袁時中（小袁營）在河南承宣布政使司歸德府夏邑縣內議和準備招撫他。
因袁時中猶豫不決，被他部下趁機斬殺了明盡保鎮遊擊將軍，致使和談失敗！
不過他看中了這點，打算再次詐降，潛入南直隸徐州蕭縣，以詐降爲名騙得明蕭縣知縣：康偉，出城並挾持他遠去，以此來勒索錢財。
9月17日，流寇：老回回（馬守應）部又分兵進犯南直隸太平府蕪湖縣，回師之際在次劫安慶府掠桐城縣，而流寇革左五營則進犯鳳陽行都督府潁州。
在遭到明軍打擊後，才決定西進北上入汝寧府。
此時正值雨季黃河水氾濫，而且開封府首府祥符縣被圍得水泄不通，已經徹底斷糧了！城中十室九空人人相食，但城內守軍們卻依然堅守，寄希望於朝廷發兵所以未肯投降。
在兩軍相持的過程中，雙方都想利用黃河堤壩來打擊對方，明軍方面；是想挖開黃河，引水到城外護城河以加強開封府祥符縣城的防守，並衝淹流寇。
而闖王方面；則是想大範圍挖掘堤壩，利用洪水浸泡城池，以便徹底拿下祥符縣。
最初的引水灌城是小規模的，但隨着雨季到來水位大漲，加之此前明軍和闖軍都曾挖掘堤岸，直接導致了黃河的大氾濫。
洪水迅速淹沒了整個祥符縣乃至開封府其餘州縣，三十萬百姓以及明軍和闖軍都葬身魚腹，沿岸大片良田也被淤泥掩蓋化爲荒土，原本繁華的開封府祥符縣變成了廢墟！
導致了明周孝親王：朱恭枵，不得不帶領王妃、世子、以及一部分宗室和周親王府官員，在洪水和闖軍攻城的喊殺聲中狼狽逃離，前去彰德府避難。
事後明開封府總兵：陳永福，率軍突圍而出，闖王則佔領被洪水淹沒退去的廢棄開封府。
10月初9日，明陝西三邊總督兼兵部左侍郎：孫傳庭，在陝西承宣布政使司經過五個月的休整略有積蓄，再加上朝廷不斷催促孫總督進軍，故此明陝西三邊總督決定帶着新募的士兵出征，去試試戰鬥力？
陝西明軍一路上偃旗息鼓，潛行於山中偷偷進入河南承宣布政使司接近闖軍，打算來個出其不意、攻其不備。
在過了河南府、汝州郟縣時，下令明軍潛至開封府附近，讓明秦州衛總兵：左勷，率領左軍、明固原衛總鎮總兵：鄭嘉棟，率領右軍、明援剿總兵：高傑，率領中軍設下埋伏，由明臨洮衛總兵：牛成虎，率領前軍負責誘敵深入。
雙方接戰不久後，明臨洮衛總兵佯裝兵敗，將闖軍引入包圍圈內，四周伏兵突起讓闖軍猝不及防，射殺數千流寇，讓闖軍被迫向東逃竄，明軍繼續追殺了三十里地。
不過闖軍雖初戰失利，但畢竟人數衆多，而明軍方面多數都是新兵見錢眼開，所以在收拾戰利品和物資之際，起了衝突發生鬥毆事件，被闖王率領主力殺了個回馬槍，打得陝西明軍措手不及、兵敗如山倒！