由明湖廣川貴總督：李化龍，統帥八路大軍，其中；川軍分四路、黔軍分三路、楚軍分一路，明貴州總鎮巡撫：郭子章，駐守貴州承宣布政使司貴陽府、明湖廣總鎮巡撫：支可大，移駐銅仁府就近督陣。
2月12日，明軍分道並進，每路約爲三萬人馬，官兵十分之三，土司兵十分之七，明湖廣川貴總督自將中軍策應，經過一百一十四天激戰。
2月15日，明湖廣總鎮總兵：陳璘，率領明湖廣總鎮左參將：陳良玭，與播州叛亂首領：楊應龍，之子：楊朝棟，交戰，賊軍受挫，逃到龍溪山會和其餘叛軍繼續抵抗明軍。
明湖廣總鎮總兵在安撫完苗民之後，就進軍龍溪山，在偵察後又得知敵人有埋伏，隨即就命令明廣州左衛海防右參將：陳策，用火器攻打，叛軍居高臨下。
但明湖廣總鎮總兵卻悍不畏死，首先登山，殺死後退的校旗官示衆，還命衆將士奮勇而戰，敵軍大敗而逃。
其中明湖廣總鎮總兵的兩個左右參將追擊而去，中叛軍埋伏戰死。
於是明湖廣總鎮總兵就招募了敢死隊，跟隨明赤水衛把總：吳應龍，等人猛攻，叛軍逃到山頂，晚上又逃到袁家渡。
次日，又被湖廣明軍擊敗，至此四牌的匪徒全部被消滅。
2月18日，貴州承宣布政使司皮林裡百姓：吳國佐，桀黠無賴，其叔：吳大榮，因叛變被殺，吳國佐卻收其妻，爲此而遭官府的緊急追捕。
可吳國佐本有異志，得到官府將逮捕後，他集衆起事自稱爲「天皇上將」其黨石纂太，自稱〈太保〉還殺明五開衛百戶：黃鐘普，等又與吳國佐合攻入上黃堡。
於是明五開衛左參將：黃沖霄、明永從縣守備：張世忠，等統兵討伐，但吳國佐詐降設伏，使得明五開衛左參將大敗。
隨後吳國佐追至永從縣，殺死明永從縣守備等千餘人，並劫掠附近屯、堡七十餘座，還焚燒五開衛南城，又攻陷了永從縣，並出兵圍攻中潮守禦千戶所。
3月15日，明湖廣總鎮總兵：陳璘，得知賊首：張佑、謝朝俸、石勝俸，等人在七牌野豬山安營，便連夜行軍渡過烏江抵達苦練坪，在前後夾擊之下，敵軍逃入深山老林之中。
隨後明湖廣總鎮總兵便進入苦菜關，卻聽聞前任明貴州總鎮總兵：童元鎮，在烏江戰敗的消息？讓他頓時心生恐懼。
在請求撤退後，但被明湖廣川貴總督給否定。
於是明湖廣總鎮總兵就進軍楠木橋，駐紮在湄潭河，而匪徒全都聚集在青蛇屯、長坎屯、瑪瑙屯、保子屯，四座屯子裡，地勢都很險要，明湖廣總鎮總兵首先攻擊其餘三屯，然後在進攻青蛇屯。
此時明湖廣總鎮左參將：陳良玭，也來會師，還被調到青蛇屯後埋伏。
另外又派一支部隊把守板角關，防止敵人逃跑，經過三天苦戰，明軍攻佔了三屯，又用重金收買不怕死的人，從瑪瑙屯後面爬着樹藤到山後，架起虎蹲炮開火。
此舉嚇得叛軍大亂，在明軍奮戰之下，全殲了七牌的匪徒。
然而明湖廣總鎮左參將統兵進剿失利，退駐到湖廣承宣布政使司靖州，而當前明軍方正集結大軍征討四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已無暇對付叛賊天皇上將：吳國佐，讓其勢力益張。
同時明四川總鎮總兵：劉綎，進軍重慶府綦江縣連破楠木山和羊簡臺、三峒天險又打敗叛賊首領：楊應龍、楊朝棟，所統的苗軍。
而巾幗英雄：秦良玉，與丈夫明石柱宣撫使：馬千乘，率兵攻下金築七寨同酉陽宣撫使司土司軍一起攻下桑木關爲南川路戰功第一，其他幾路明軍也都取得勝利。
其後明四川總鎮總兵又攻佔了婁山關，而叛賊首領則率領苗軍決一死戰又敗。
接着明湖廣總鎮總兵又分兵六路，攻克了大小三渡關，乘勝直達海龍屯之下，這時明四川總鎮總兵已佔據播州宣慰使司天險之地；龍爪屯、海雲屯、海龍屯，與各路明軍合圍，又破大城縣，各路明將都聚集攻擊海龍屯前陣。
唯獨明貴州宣慰使兼貴州布政司左參議、懷遠將軍領定遠侯：安疆臣，在後方攻擊，戰局了四十多天還相持不下。
其中貴州宣慰使司部衆還接受播州宣慰使司叛軍的重禮賄賂，偷偷地把明軍火器輜重送給叛軍。
此事被明湖廣總鎮總兵知曉後，當即就勒令明貴州宣慰使後撤三十里，湖廣明軍也轉移到別處，並在距離海龍屯一丈多遠的地方安置了一百多個鐵牌，使叛軍強勁的弓箭失去了作用。
還用竹子削成箭板安放在柵欄前面，使得叛軍每天晚上出來作亂，都被竹箭板釘傷。
於是不敢外出。
叛軍首領：楊應龍，也意識到了這種山窮水盡的地步，他和部下在一起哭泣，明湖廣川貴總督則當即下令，讓各路將領分開時間輪番進攻。
6月初5日，叛賊首領長子：楊朝棟，等一百餘人爲明軍俘獲，部衆二萬餘人被殲滅。
6月初6日，明湖廣總鎮總兵：陳璘，明廣東總鎮總兵：吳廣，等將領一起進入海龍屯，明湖廣總鎮總兵在晚上四更時分讓士兵含竹木片上山，趁匪徒熟睡之際，殺死守關的匪徒，樹起白旗，鳴放大炮，匪徒驚慌逃竄。
關鍵時刻叛賊首領：楊應龍，不願意被俘，便與妻妾一起相繼自殺，至此〖播州之亂〗被平定，此戰前後花費白銀；二、三百萬兩，將士們死傷不計其數，到此聞名東方的「萬曆三大徵」正式結束。
隨即明軍調轉兵峰直撲黎平府反賊。
10月初7日，明雲南礦監稅使：楊榮，奏請開採寶井，但孟密宣撫使司等專產寶石的地區依舊爲緬甸軍民宣慰使司兼東籲王朝控制，又加之連年兵亂，採買實不容易。
可是明雲南礦監稅使卻不顧及這些情況，他不僅要在雲南承宣布政使司各州縣搜刮百姓，還派明普安衛指揮使：吳顯忠，直接前往阿瓦城開取寶井。
爲換取寶石在各土司轄境製造了諸多事端，從而也爲緬甸軍民宣慰使司兼東籲王朝國主良淵王：明耶仰達梅（漢名：莽雍罕）奪取雲南承宣布政使司邊地製造了有利條件。
恰好又有蠻莫安撫使：思正，不聽從明雲南礦監稅使的號令，且常常打劫往來商旅，威脅到寶石採辦！
於是明雲南礦監稅使私下悄悄派人，去勾結緬甸軍民宣慰使司兼東籲王朝國主良淵王欲殺明蠻莫安撫使。
10月13日，天皇上將：吳國佐，在黎平府兵敗被俘，斬其部衆五百八十餘人。
11月初2日，南北兩京直隸以及各地承宣布政使司災害嚴重，又苦增礦稅，兵民多起爲盜，因而有浙江承宣布政使司百姓：趙一平，以妖術倡亂。
還大肆宣揚至南直隸徐州，遇到同黨：孟化鯨，等人聯合起來招集衆人，自稱是；宋皇朝後裔，建立官署，擬於明年二月約集各方人馬同時起事。
怎奈被南直隸南鎮撫司錦衣衛隊察覺，事情敗露，趙一平被殺，其餘同黨未及起事而失敗。
12月初3日，叛賊：吳國佐，被貴州承宣布政使司衙門處以斬立決伏誅，明軍又獻俘叛軍首領：楊應龍，至京師由明神宗：朱翊鈞，下令碎屍萬段，並斬叛軍首領長子：楊朝棟，及其家族黨羽於京畿外城宣武門菜市口。
12月初5日，泰西國（意大利人）歐洲耶穌會傳教士：利瑪竇，泛海八萬裡，來到東方亞洲大陸上的大明帝國，先後在廣東承宣布政使司廣州府、肇慶府、韶州府、南雄府，江西承宣布政使司南昌府、南直隸蘇州府等地進行傳教活動，並學習 大明江淮官話。
還廣泛與大明地方官吏和士大夫接觸，以瞭解大明帝國的國情和風俗禮儀。
之後由南直隸北上，在京畿北直隸天津衛居住了六個月，明天津衛稅監：馬堂，向朝廷進貢泰西傳教士：利瑪竇，所獻方物，還奏報泰西傳教士請求入京的消息。
誰知被大明禮部以《大明會典》不載大西洋，真僞不可知？以及泰西傳教士所獻之物不宜入宮中，請賜給冠帶令其回國，不許在南北兩京居住，務與大明漢人交往，別生事端。
然而明神宗卻不納，認爲有趣特下詔准許泰西傳教士入京。
明萬曆二十九年公元1601年正月初5日，遼東都指揮使司關外明建州左衛軍民指揮使：愛新覺羅·努爾哈赤（佟·努爾哈赤）親率199位使臣帶着鎮守平定遼東都指揮使司女真各部的名義，去京城朝貢大明天子，得到了明神宗的表揚。
而明建州左衛軍民指揮使一邊向朝廷表示守衛遼東都指揮使司的職責，一邊又送厚禮孝敬明神宗皇帝陛下，同時還與朝中官員們接觸，並藉機刺探大明軍情。
只有明建州右衛軍民指揮使：愛新覺羅·舒爾哈齊，不同他認爲大明天子待自己恩寵有加，對建州女真右衛日後強大有幫助，還能鞏固自己地位，便心甘情願朝貢。
正月14日，回到建州女真三衛的明建州左衛軍民指揮使爲了穩定哈達女真殘部，便將自己的三女兒：愛新覺羅·莽古濟，下嫁給哈達女真部貝子：納拉·吳爾古代，爲妻。
在大明帝都北直隸紫禁城內，恰逢又傳來關外海西女真哈達部被滅的消息？讓明神宗大怒直接指責明建州左衛軍民指揮使擅自殺害大明龍虎將軍兼哈達女真部貝勒：納拉·猛骨孛羅，之事還讓他歸還哈達女真部土地，並令哈達女真部復國。
面對朝廷的公然偏袒，明建州左衛軍民指揮使不敢反駁，只能照辦，便將哈達女真部貝子送還所部，使其成爲貝勒爺重掌哈達女真部。
正月24日，泰西傳教士抵達北直隸京畿紫禁城內。